Drogatalidomidje opozvan šezdesetih godina prošlog stoljeća jer je uzrokovao razorne defekte kod novorođenčadi, ali se u isto vrijeme naširoko koristio u liječenju multiple skleroze i drugih karcinoma krvi, te može, sa svojim kemijskim srodnicima, promovirati ćelijsko uništavanje dva specifična proteina koji su članovi porodica konvencionalnih proteina "bez lijekova" (transkripcijski faktori) koji imaju specifičan molekularni uzorak, motiv C2H2 cinkovog prsta.

U nedavnoj studiji objavljenoj u međunarodnom časopisu Science, naučnici sa MIT Boulder instituta i drugih institucija otkrili su da talidomid i srodni lijekovi mogu pružiti početnu tačku za istraživače da razviju novu vrstu jedinjenja protiv raka za koje se očekuje da cilja oko 800 transkripcijski faktori koji dijele isti motiv. Transkripcijski faktori se vezuju za DNK i koordiniraju ekspresiju više gena, koji su često specifični za određene tipove ćelija ili tkiva; ovi proteini su povezani sa mnogim vrstama raka kada pođu po zlu, ali istraživači su otkrili da bi moglo biti teško usmjeriti ih za razvoj lijeka jer faktori transkripcije često propuštaju mjesta na kojima molekuli lijeka dolaze u direktan kontakt s njima.

Talidomid i njegovi hemijski srodnici pomalidomid i lenalidomid mogu indirektno da napadnu svoje mete uključivanjem proteina koji se zove cereblon - dva transkripciona faktora koja poseduju C2H2 ZF: IKZF1 i IKZF3. Cereblon je specifičan molekul nazvan E3 ubikvitin ligaza i može označiti specifične proteine ​​za razgradnju u ćelijskom cirkulatornom sistemu. U nedostatku talidomida i njegovih srodnika, cereblon ignoriše IKZF1 i IKZF3; u njihovom prisustvu, promoviše prepoznavanje ovih faktora transkripcije i njihovo označavanje za obradu.

Nova uloga zaovodrevnidroga

Ljudski genom je sposoban da kodira približno 800 faktora transkripcije, kao što su IKZF1 i IKZF3, koji su u stanju da tolerišu određene mutacije u C2H2 ZF motivu; identificiranje specifičnih faktora koji mogu pomoći u razvoju lijekova može pomoći istraživačima da otkriju jesu li drugi slični faktori transkripcije osjetljivi na lijekove slične talidomidu. Ako je bio prisutan bilo koji lijek sličan talidomidu, istraživači bi mogli odrediti precizna svojstva C2H2 ZF uočena proteinskim cereblonom, koji je potom testiran na sposobnosttalidomid, pomalidomid i lenalidomid da izazovu degradaciju 6.572 specifične C2H2 ZF varijante motiva u ćelijskim modelima. Konačno, istraživači su identificirali šest proteina koji sadrže C2H2 ZF koji bi postali osjetljivi na ove lijekove, od kojih se četiri ranije nisu smatrali metom talidomida i njegovih srodnika.

Istraživači su zatim izvršili funkcionalnu i strukturnu karakterizaciju IKZF1 i IKZF3 kako bi bolje razumjeli mehanizme interakcije između faktora transkripcije, cereblona i njihovog talidomida. Osim toga, oni su također pokrenuli 4.661 mutacijski kompjuterski model kako bi vidjeli da li se može predvidjeti da će se drugi faktori transkripcije spojiti sa cereblonom u prisustvu lijeka. Istraživači su ukazali na to da bi prikladno modificirani lijekovi slični talidomidu trebali inducirati cereblon da označi specifične izoforme faktora transkripcije C2H2 ZF kako bi ga promijenio.