Opis

Lenalidomid (CC-5013) je derivat talidomida i oralno aktivan imunomodulator. Lenalidomid (CC-5013) je ligand cereblona ubikvitin E3 ligaze (CRBN) i uzrokuje selektivnu ubikvitinaciju i degradaciju dva limfoidna transkripciona faktora, IKZF1 i IKZF3, od strane CRBN-CRL4 ubikvitin ligaze. Lenalidomid (CC-5013) specifično inhibira rast zrelih limfoma B-ćelija, uključujući multipli mijelom, i inducira oslobađanje IL-2 iz T ćelija.

Pozadina

Lenalidomid (također poznat kao CC-5013), oralni derivat talidomida, je antineoplastični agens koji pokazuje antitumorsko djelovanje kroz različite mehanizme, uključujući aktivaciju imunološkog sistema, inhibiciju angiogeneze i direktne antineoplastične efekte. Opsežno je proučavan za liječenje multiplog mijeloma i mijelodisplastičnog sindroma, kao i limfoproliferativnih poremećaja uključujući kroničnu limfocitnu leukemiju (CLL) i ne-Hodgkin limfom. Prema nedavnim studijama, Lnalidomide promoviše i obnavlja funkciju imunološkog sistema kod pacijenata sa CLL izazivanjem prekomjerne ekspresije kostimulatornih molekula u leukemijskim limfocitima kako bi se obnovio humoralni imunitet i proizvodnja imunoglobulina, kao i poboljšanje sposobnosti T stanica i leukemijskih stanica da formiraju sinapse s T. limfociti.

Referenca

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia i Segundo Gonzalez. Lenalidomid i kronična limfocitna leukemija. BioMed Research International 2013.

In Vitro

Lenalidomid je moćan u stimulaciji proliferacije T ćelija i IFN-a.γ i proizvodnja IL-2. Pokazalo se da lenalidomid inhibira proizvodnju proinflamatornih citokina TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 i podižu proizvodnju protuupalnog citokina IL-10 iz humanih PBMC. Lenalidomid direktno smanjuje proizvodnju IL-6 i tako što inhibira interakciju ćelija multiplog mijeloma (MM) i stromalnih ćelija koštane srži (BMSC), što povećava apoptozu ćelija mijeloma[2]. Interakcija zavisna od doze sa kompleksom CRBN-DDB1 primećena je kod talidomida, lenalidomida i pomalidomida, sa vrednostima IC50 od ~30μM, ~3μM i ~3μM, odnosno, ove smanjene ćelije ekspresije CRBN (U266-CRBN60 i U266-CRBN75) manje reaguju od roditeljskih ćelija na antiproliferativne efekte Lenalidomida u rasponu doza-odgovor od 0,01 do 10μM[3]. Lenalidomid, analog talidomida, funkcionira kao molekularni ljepilo između ljudske E3 ubikvitin ligaze cereblona i CKIα pokazalo se da indukuje ubikvitinaciju i degradaciju ove kinaze, čime se pretpostavlja da ubija leukemijske ćelije aktivacijom p53.

Toksičnost Lenalidomida doza do 15, 22,5 i 45 mg/kg putem IV, IP i PO putevima primjene. Ograničene rastvorljivošću u našem vehiklu za doziranje PBS-a, ove maksimalne dostižne doze Lenalidomida se dobro podnose sa izuzetkom jedne smrti miša (od četiri ukupno dozirane) pri dozi od 15 mg/kg IV. Značajno je da u studiji nisu primijećene druge toksičnosti pri IV dozama od 15 mg/kg (n=3) ili 10 mg/kg (n=45) ili pri bilo kojoj drugoj razini doze putem IV, IP i PO.

Skladištenje

Hemijska struktura

Povezani biološki podaci

Povezani biološki podaci