Pozadina

Ezetimib je snažan i novi inhibitor apsorpcije holesterola [1].

Kolesterol je lipidni molekul i potreban je za izgradnju i održavanje strukturnog integriteta i fluidnosti membrane. Takođe, služi kao prekursor vitamina D, žučnih kiselina i steroidnih hormona.

U diferenciranim Caco-2 ćelijama inkubiranim sa karotenoidom (1 μM), ezetimib (10 mg/L) je inhibirao transport karotenoida sa 50% inhibicijom ɑ-karotena i β-karotena. Takođe, inhibirao je transport β-kriptoksantina, likopena i luteina:zeaksantina (1:1). Istovremeno, ezetimib je inhibirao transport holesterola za 31%. Ezetimib je smanjio ekspresiju površinskih receptora SR-BI, transportera kasete koji se vezuje za ATP, potfamilije A (ABCA1), Niemann-Pick tipa C1 Like 1 proteina (NPC1L1) i receptora retinoidne kiseline (RAR)γ, proteina koji vezuje sterol regulatorni element SREBP -1 i SREBP-2, te X receptor jetre (LXR)β [3].

Kod apolipoprotein E nokautiranih (apoE-/-) miševa, ezetimib (3 mg/kg) je inhibirao apsorpciju holesterola za 90%. Ezetimib smanjuje holesterol u plazmi, povećava nivoe HDL-a i inhibira napredovanje ateroskleroze [1]. U studijama faze III na ljudima, Ezetimib (10 mg) je značajno smanjio nivoe LDL holesterola, ukupnog holesterola i triglicerida i povećao nivo HDL holesterola [2].

Reference:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. Ezetimib, snažan inhibitor apsorpcije holesterola, inhibira razvoj ateroskleroze kod ApoE nokaut miševa. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Otkriće ezetimiba: pogled izvan receptora. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Tokom A, Dawson HD, Harrison EH. Transport karotenoida je smanjen, a ekspresija transportera lipida SR-BI, NPC1L1 i ABCA1 je smanjena u Caco-2 ćelijama tretiranim ezetimibom. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Opis

Ezetimib (SCH 58235) je snažan inhibitor apsorpcije holesterola. Ezetimib je Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) inhibitor i snažan je Nrf2 aktivator.

In Vitro

Ezetimib (Eze) djeluje kao moćan aktivator Nrf2 bez izazivanja citotoksičnosti. Ezetimib pojačava transaktivaciju Nrf2, što je otkriveno testom luciferaze reportera. Ezetimib takođe pojačava regulaciju ciljnih gena Nrf2, uključujući GSTA1, hem oksigenazu-1 (HO-1) i Nqo-1 u Hepa1c1c7 i MEF ćelijama. Ezetimib pojačava regulaciju ciljnih gena Nrf2 u Nrf2+/+ MEF ćelijama, dok je ova indukcija potpuno blokirana u Nrf2-/- MEF ćelijama. Uzeti zajedno, Ezetimib djeluje kao novi induktor Nrf2 na način nezavisan od ROS[1]. Humani huh7 hepatociti su prethodno tretirani Ezetimibom (10μM, 1 h) i inkubirano sa palmitinskom kiselinom (PA, 0,5 mM, 24 h) da bi se izazvala steatoza jetre. Tretman ezetimibom značajno smanjuje nivoe triglicerida (TG) povišenih u PA, što je u skladu s našom studijom na životinjama. Tretman PA je doveo do približno 20% smanjenja ekspresije mRNA ATG5, ATG6 i ATG7, koja je povećana liječenjem Ezetimibom. Osim toga, liječenje Ezetimibom značajno je povećalo PA-indukovano smanjenje količine LC3 proteina[2].

MCE nije nezavisno potvrdio tačnost ovih metoda. Oni su samo za referencu.

Primjena ezetimiba (Eze) smanjuje težinu jetre kod miševa hranjenih dijetom s nedostatkom metionina i holina (MCD). Ovo je u skladu sa blagotvornim efektima Ezetimiba na steatozu jetre. Histologija jetre pokazuje izražene višestruke kapljice makrovezikularne masti kod miševa na MCD dijeti, ali liječenje Ezetimibom značajno smanjuje broj i veličinu tih kapljica. Nadalje, fibroza jetre kod miševa hranjenih MCD dijetom značajno je oslabljena ezetimibom[1]. Nivoi lipida u krvi i jetri uključujući TG, slobodne masne kiseline (FFA) i ukupni holesterol (TC) značajno su smanjeni kod OLETF štakora koji su tretirani Ezetimibom. Štaviše, OLETF pacovi pokazuju više razine glukoze, inzulina, HOMA-IR, TG, FFA i TC u serumu od LETF životinja, koje su značajno smanjene ezetimibom. Osim toga, histološka analiza je pokazala da su OLETF kontrolni pacovi pokazali veće kapljice lipida u hepatocitima od LETO kontrola odgovarajuće starosti, koje su oslabljene primjenom Ezetimiba[2].

Skladištenje

Hemijska struktura